11. ZÁKLADY IMUNOLOGIE

Základní funkce imunitního systému

• Rozpoznává škodlivé od neškodného a chrání org. proti škodlivinám z vnějšího i vnitřního prostředí (patogeny, toxické látky).
• Autotolerance – IS rozpozná vlastní tkáně org. a toleruje je.
• Imunitní dohled – IS rozpozná vnitřní škodliviny (odstraňuje staré, poškozené a mutované bb.).

Imunitní systém u různých typů organismů

• Bakterie a další jednobuněčné organismy mají imunitní systém určený k boji proti bakteriofágům a dalším nitrobuněčným parazitům. Obvykle funguje na bázi restrikčních enzymů, které vystřihují a likviduji DNA, kterou rozpoznají jako cizorodou.
• Eukaryotní buňky mají imunitní systém podstatně komplexnější, u mnohobuněčných organismů pak organizace a složitost imunitního systému stoupá ještě výš, když jsou jeho součástí celé buňky, části orgánů, nebo orgány celé.
• V rámci mnohobuněčných organismů zajišťuje imunitní systém jednak likvidaci patogenů, jednak likvidaci vadných buněk a tkání, zejména pak infikovaných buněk, které by se jinak staly ložiskem infekce, a rakovinových buněk

Antigeny

• Antigeny = látky, které IS rozpozná a reaguje na ně (jakékoli chemické struktury-proteiny, polysacharidy, lipidy …).
• Cizorodé l. z vnějšího prostředí=exoantigeny
• Ze samotného org. = autoantigeny.
• Exoantigen, který vyvolá alergickou imunitní rci = alergen.
• Superantigen = exoantigen, který vyvolá nespecifickou aktivaci velkého počtu lymfocytů.
• Epitop = oblast molekuly a., která je rozpoznávána imunitními receptory.
• Imunokomplexy = a. s navázanými protilátkami a fragmenty komplementu.

Imunitní mechanismy

• Nespecifické m.: vrozené (neadaptivní) – evolučně starší (v různé míře u všech mnohob. org.) = předem připravené molekuly a bb. à patogeny.

– Buněčné sl. = fagocytující a cytotoxické bb.

– Humorální sl. = komplementový systém, interferony, lektiny a jiné sérové proteiny.

– Ostatní sl. = mechanické – pohyb řasinek; chemické – lysozym ve slinách, slzách, potu; mikrobiální – normální nepatogenní mikroflóra, která soutěží o živiny s patogeny.

• Specifické m.: evolučně mladší (adaptivní= antigenně specifické m. - obratlovci) = protilátky (humorální), receptory T-lymfocytů (buněčné) à cizorodé struktury.

Lymfatické tkáně a orgány

• Molekuly a bb. IS + pojivové bb. atd. à lymfatická tkáň, lymfatické org.
• Primární lymf. org. = kostní dřeň, thymus a Fabriciova burza u ptáků (vznik, diferenciace a zrání imunokompetentních bb.).
• Sekundární lymf. org. – slezina, lymf. uzliny a jejich shluky (tonzily, apendix, Peyerovy plaky ve stř.). Lymfatická tkáň = hlavně slizniční lymfatická tkáň – hlavní fáze imunitních reakcí. Vše je propojeno sítí lymf. a krevních cév, které dělíme na aferentní – přivádějí lymfu s antigeny z tkání à uzlin; eferentní – odvádějí lymfu a zralé lymfocyty z uzlin à tkání.

Buňky imunitního systému

• Různé druhy bílých krvinek (leukocytů), které pocházejí z pluripotentních kmenových bb. kostní dřeně:
• Linie myeloidní = monocyty (krev à tkáně à makrofágy), granulocyty – bazofily (krev à tkáně à žírné bb. = fagocytóza a produkce cytokinů).
• L. lymfoidní = NK bb., lymfocyty B a T.
• Vývoj B-lymfocytů - kostní d.à uzliny, slezina à palzmatické bb. = produkce protilátek.
• T-lymfocyty – thymus à TH1, TH2, TC, NK bb. a paměťové bb.

Fagocyty

• Bb. IS, které mají schopnost fagocytovat. Fagocytóza je děj odvozený od pohlcování potravních částic b. (např. améba).
• U vyšších org. se takto specializovaly některé bb., které zabezpečují obranyschopnost org.
• Neutrofilní a eozinofilní granulocyty, monocyty (tkáňová f. = makrofágy).
• Mechanismy nespecifické imunity a zánětlivá rce.

Žírné buňky

• Ž. bb. = mastocyty se diferencují v kostní dřeni a dělíme je na pojivové a slizniční.
• Ochrana proti parazitárním infekcím, regulace imunitní odpovědi a komunikace mezi nervovým a IS.
• Fce – cytoplazmatické granule (lysosomy – hydrolytické enzymy, heparin, histamin, serotonin) à poškozují nebo vypuzují parazity (histamin à kašel, peristaltika

B a T-lymfocyty

• Podílejí se jak na antigenní specifické buněčné, tak i na protilátkové imunitní reakci.
• Dospělé T-lymfocyty eliminují bb. napadené intracelulárními parazity.
• TH1 – aktivace a spolupráce s makrofágy (produkce NO), aby zničily např. mykobakterie.
• Regulují vývoj B-lymfocytů v plazmocyty, které produkují protilátky.
• TH2 – spolupráce s B-lymfocyty (již stimulované příslušným antigenem) à pomnožení klonu B-lymfocytů à diferenciace à produkce protilátek.

T_C-lymfocyty

• TC-lymfocyty = cytotoxické lymf. s lysosomy.
• Rozeznávají bb. infikované viry nebo intracelulárními parazity a bb. abnormální (poškozené stresem, nádorové bb.).
• Mechanismus aktivace TC-lymf. – při 1. kontaktu s poškozenou b. (lymf. uzlina) à dělení a diferenciace bb. à zralé TC-lymf.
• Při tomto procesu pomáhají ještě TH1-lymf.
• Zralé Tc jsou roznášeny krevním oběhem do tkání.
• Cytotoxické granule (lysosomy) obsahují perforiny a granzymy à fůze s napadenou b., vytvoření cytoplaz. pórů – granzymy à apoptóza.

NK-buňky

• NK-bb. = natural killers, morfologicky jsou to velké granulární lymfocyty, které jsou součástí antigenně nespecifických rcí.
• Rozeznávají nádorové bb., bb. napadené viry. Působí na tyto bb. cytotoxicky.
• Cytotoxické granule (lysosomy) obsahují perforiny a granzymy à fůze s napadenou bb., vytvoření cytoplaz. pórů – granzymy à apoptóza.

Humorální složky – Komplement

• Soustava 30 sérových a membránových proteinů, které spolupracují mezi sebou i s ostatními i. mechanismy.
• Složky komplementu: 9 sérových proteinů (C1-C9), různé podněty à kaskáda aktivací jednotlivých složek.
• Ústřední složkou je C3, kdy C3b – mikrobiální povrch à
• komplex C5b, C6, C7, C8 a C9 (MAC) à perforace mem. a lýza mikroorg.
• Fce komplementu:
• Opsonizace (C3b) – protilátka+antigen – zlepšení a umožnění fagocytózy nebo napadení NK-bb.
• Chemotaxe fagocytů (C3a, C5b)
• Osmotická lýza (MAC).

Antigenně specifické receptory lymfocytů

• Dělíme je na antigenně specifické receptory B-lymf. = povrchové imunoglobuliny (BCR, B-cell receptor) a T-lymf. = T-receptory (TCR).
• Jejich struktura a funkce jsou si dosti podobné (glykoproteiny).
• Liší se v rozpoznávání antigenů:
• BCR – antigen v nativní formě
• TCR – antigen v chemické formě (fragmenty).

Receptory B-lymfocytů

• Skládají se z povrchového imunoglobulinu a signalizačních mol.
• Povrchový imunoglobulin – 2 těžké řetězce (H-transmem.) a 2 lehké ř. (L).
• Nejčastěji se jedná o imunoglobuliny třídy IgM a IgD.
• Po navázání specifického antigenu à zvýšení aktivity enzymů à cytoplazm. proteiny à změna transkripce g., b. dělení a diferenciace B-lymf. à plazmatická b. à produkce protilátek = rozpustných Ig. Tento proces podporují komplementové receptory.

Receptory T-lymfocytů

• Thymus opouštějí 2 hlavní fenotypicky odlišné subpopulace:
• prekurzory TH bb. – koreceptor CD4
• prekurzory TC bb. – koreceptor CD8.
• Modul rozeznávající antigen se skládá ze 2 transmem. ř. na které se váže antigen.
• Aby došlo k aktivaci T-lymf. musí se navázat mimo antigenu ještě další specifické mol. à b. dělení, diferenciace.

Rozpustné imunoglobuliny

• Skládají se ze 2 těžkých řetězců (H) spojených disulfidickými můstky a 2 lehkých ř. (L) připojených na těžké ř.
• Lehké i těžké ř. mají variabilní (VH a VL) a konstantní části (CH a CL).
• Tyto variabilní části H a L ř. vytvářejí společně vazebné místo pro antigen.
• CH řetězce se váží na receptory fagocytů.

Základní typy lidských Ig

Izotyp	M.h. (kDa)	Obsah v séru (g/l)	Lokalizace	Biolog. poločas (dny)	Funkce
IgG	155	8-18	Sérum tekutá ECM	21	Opsonizace neutralizace
IgA	160-1000	0,9-3,5	Sérum, slzy, sliny, sliznice	6	Ochrana sliznic opsonizace
IgM	900	0,9-2,5	Sérum, povrch B-lymf.	6	Aktivace komplementu vazba antigenu
IgD	180	0,1	Sérum, povrch B-lymf.	3	Vazba antigenu
IgE	190	3x10^-4	Sérum, tekutá ECM	2	Ochrana proti parazitům

MHC glykoproteiny

• Jsou přítomny na všech jaderných bb. org. – MHC glykoproteiny I. třídy.
• MHC glykoproteiny II. třídy jsou přítomny jen na bb., které prezentují antigen (monocyty, makrofágy, B-lymf.).
• Jsou specifické pro druhy (např. lidé x myši) i jednotlivce.
• MHC gp I – transmem. ř. a (váže peptid) a b2-mikroglobulin.
• MHC gp II – transmem. ř. a a b, na které se váže peptid.
• Jejich fcí je vázat peptidové fragmenty produkovaných bb. nebo pohlcených bb., tak aby se na ně vázaly T-lymf.
• Na povrchu většiny druhů somatických bb. - > 10000 MHC molekul.

Adhezivní molekuly

• Většina dějů v IS závisí na mezibb. kontaktech, které jsou založeny na párech adhezivních molekul sousedních bb.
• Ligand – receptor, které si mezi sebou předávají signály.
• Integriny – adhezivní receptory nejen IS (leukocyty, trombocyty), ale i ECM (vazba s fibronektinem, kolagenem).
• Selektiny a lektiny – receptory - leukocyty, endoteliální bb., trombocyty, NK-bb., B-lymfocyty.
• Muciny – glykosylované glykoproteiny – sekretované, membránově vázané – endoteliál. bb., leukocyty

CD-názosloví

• Většina povrchových molekul leukocytů se označuje názvy CD-číslo.
• Jedná se o přehlednější systém, protože mimo to mají tyto molekuly většinou alternativní název, který souvisí s jejich fcí nebo strukturou.
• Dosud byly definovány CD1-339, někdy bývá za číslem ještě písmeno

Cytokiny

• Tkáňové hormony, které jsou základními regulátory IS.
• Produkují je leukocyty a další bb., které působí specifickými receptory na ost. bb.
• Působí většinou na více bb., v kaskádě, autokrinní, parakrinní i endokrinní.
• Patří sem interleukiny (IL-1 až IL-32, regulace vývoje, aktivace leukocytů), chemokiny (chemotaxe), interferony (INF-a, b, g - antivirové působení a regulátory imunity), transformující růstové faktory (TGF-a, TGF-b), faktory nekrotizující nádory (TNF-a, TNF-b), jiné růstové f. (erytropoetin-EPO, f. inhibující leukemii –LIF).