12. IMUNOLOGICKÉ MECHANISMY

Zánět

• Souhrn fyziologických rcí na porušení integrity org., které vedou k lokalizaci a ochraně proti infikovaní poškozeného místa a jeho následného zhojení.
• Antigenní podněty vyvolávající zánět:
• Infekční mikroorg.
• Fyzikální a chemické vlivy
• Ischemie tkáně

Charakteristika zánětu

• Lokální zánět se projevuje:
• Zčervenáním místa (rubor)
• Bolestivostí (dolor)
• Zvýšením místní teploty (calor)
• V případě velkého poškození org. může být odpověď org. celková.
• Zánět může být akutní (bez následků) nebo chronický (určitá destrukce tkáně a její nahrazení vazivem, patologický jev).

Proces zánětu

• První signály k zánětlivé rci dávají:

– látky uvolněné z poškozených bb.

– poraněné součásti ECM

– tkáňové žírné bb.

– fagocyty.

• Během zánětu dochází:

– Poranění à vazokonstrikce a aktivace hemokoagulačního sys. = srážecí rce

– K otoku (zvýšení propustnosti cév – plazma à ECM

– Zvýšení adhezivity endotelií, zachycování fagocytů, lymfocytů à tkáně

– Aktivace fibrinolytického a komplementového sys.

– Ovlivnění místních nervových zakončení (bolest)

– Změny regulace teploty (pyrogeny > vyšší t.).

Další průběh zánětu

• Akumulované fagocyty à cytokiny, mikroorg. uvolňuje antigeny a s APC à mízní uzliny à aktivace a diferenciace T-lymf., přeměna specifických klonů B-lymf. à plazmocyty à protilátky à opsonizace mikroorg., aktivace komplementu a makrofágů à odstranění mikroorg. a poškozených tkání.

Rozsah zánětu

• Septický šok – masivní průnik mikroorg. do krevního oběhu.
• Anafylaktický š. – intravaskulární neinfekční podnět (okamžitá odpověď jedince na podání alergenu - cizorodé bílkoviny nebo po bodnutí hmyzem).
• Masivní uvolnění cytokinů, složek komplementu, histamin… à masivní vazodilatace à hypotenze à oběhové selhání.

Horečka a reparace poškozené tkáně

• Systémový projev zánětu – stimulace hypotalamu (centrum termoregulace) protizánětlivými cytokiny (TNF, IL-1, INF-g) à hypofýza à nadledviny à mobilizace metabolismu à produkce Hsp proteinů (Heat-schock proteins), játra – produkce komplementu (C3 a C4) à opsonizace à fagocytóza.
• Aktivace reparačních pochodů:

– angiogeneze (tvorba nových kapilár a arteriol)

– migrace a proliferace fibroblastů- vede k fibroze (poškozenou tkáň nahradí vazivová jizva )

– ukládání extracelulární matrix

– vyzrávání jizvy a remodelace.

Imunitní reakce založená na protilátkách

• Založena na rozeznání antigenu povrchovým antigenně specifickým receptorem B-lymf. (BCR).
• Za vhodných podmínek (spolupráce s TH) à pomožení B-lymfocytů (klony = identické specifita) à plazmatické bb. à protilátky.
• Tyto rce probíhají ve 2 fázích:

– Primární

– Sekundární odpověď.

Primární fáze protilátkové rce

• Při 1. setkání s antigenem probíhají současně 2 děje:

– Vazba antigenu na BCR lymf. B à stimulace B-lymf.

– Pohlcení antigenu profesionální b. prezentující antigen (APC à peptidové fragmenty + MHC gp II à prekurzory T_H – vznik specifických T_H2-bb. à cytokiny à pomnožení, diferenciace plazmocytů à protilátky IgM = lymf. uzliny, slezina, P. plaky-3-4 dny od infekce (část B-lymf. à paměťové bb. – sekundární fáze odpovědi).

Sekundární fáze protilátkové rce

• Další kolo dělení a diferenciace B-lymf., kdy vznikají mutantní klony B-lymf., které mají odlišné BCR od lymf. primární fáze (vysoká afinita produkovaných p. k antigenům = vysoká specifita k a.).
• Germinální rce = afinita výsledných p. je o 4-6 řádů vyšší než v primární fázi rce.

Polyklonální x monoklonální protilátky

• Protilátková odpověď je většinou polyklonální = směs 100-1000 odlišných molekul Ig ß různé klony plazmocytů.
• Monoklonální p. = produkt 1 klonu plazmatických bb. (mají 1 specifitu) à patologické okolnosti.
• Imunizací experimentálního zvířete à polyklonální antisérum, které reaguje s různými epitopy na určitém a.
• In vitro izolace urč. klonů B-lymf. – buněčná kultura à monoklonální p. (výzkum).

Vakcinace (aktivní imunizace)

• Imunitu vůči určitému antigenu lze navodit aktivně (očkováním) nebo pasivně přenesením specifických protilátek.
• Zakladatelem aktivní imunizace pro prevenci neštovic byl E. Jenner (konec 18. st. – použil živý virus kravských neštovic à mírné onemocnění a následná ochrana proti pravým neštovicím).

Charakteristika vakcinace

• Možné vyvolání infekce (při použití oslabených živých mikroorg.) u jedinců s oslabenou imunitou nebo anafylaktických rcí.
• Aby bylo očkování optimální = musí se použít adjuvancium (látka, která napomáhá pohlcení antigenu APC – minerální oleje, popř. ve směsi s usmrcenými mykobakteriemi-kompletní Freundovo adjuvans).

– Humánní medicína = speciálně připravený Al(OH)₃ – alum.

Způsob vakcinace

• Způsob podání – antigen nesmí vyvolat toleranci, ale aktivní imunitní odpověď.
• Terapeutická vakcinace = pacient, který byl již infikován mikroorg. (virus vztekliny) – dlouhá inkubační doba onemocnění à léčba = imunitní odpověď předběhne infekci a zabrání onemocnění.

Typy vakcín

• Oslabené (atenuované) živé mikroorg. (spalničky, příušnice, zarděnky, dětská obrna, tuberkulóza).
• Usmrcené (inaktivované) mikroorg. (bakterie-cholera, tyfus, viry-chřipka, klíšťová encefalitida, vzteklina, dětská obrna).
• Izolované složky mikroorg. (hepatitida B, polysachararidová pouzdra meningokoků).
• Toxoidy (chemicky modifikované, inaktivované mikrobiální toxiny-tetanus).
• Nové vakcíny:

– Vhodně upravené virové (neštovice, ptačí poxviry nebo adenoviry) či bakteriální (Salmonella) vektory se geneticky pozmění à exprese antigenů jiných virulentních mikroorg. = neškodné živé vakcíny (proti více chorobám).

Transplantace

• Přenosy zdravých tkání nebo org., které mají nahradit nefunkční tkáň nebo org. příjemce.
• Nejčastější „transplantace“ jsou krevní transfůze a z org., pak transplantace ledvin > jater > srdce > kostní dřeně.
• Jedinec poskytující tkáň, org. (štěp) = dárce.
• Rce IS příjemce způsobuje odhojení (rejekci) transplantátu, protože je vnímán jako cizorodý.
• Naopak imunodeficitní příjemce ß štěp.
• Geneticky identické org. = identická dvojčata – syngenní.
• Od jedince jiného druhu = xenogenní.
• Autologní = přenos tkání nebo bb. v rámci jednoho jedince.

Krevní skupiny AB0

• Je to zároveň nejznámější systém skupinových antigenů = systém erytrocytárních skupinových antigenů AB0 s antigeny A, B a bez antigenů (H).
• Přirozenými protilátkami tohoto systému jsou ANTI-A, ANTI-B (obojí typu IgM).
• Tento systém byl objeven na počátku 20. st. (Landsteiner, Jánský).
• Antigeny a protilátky systému se dědí tak, že v 1 jedinci je antigen A a protilátky B (41,5 %), antigen B a protilátky A (14,1 %), antigeny AB bez protilátek (6,6 %), 0 = bez antigenů (má jakési mateřské substance) a protilátky A a B (37,8 %).

Shlukování (koagulace) erytrocytů

• Pokud dojde ke kontaktu antigenu A s protilátkou anti-A (antigen B s protilátkou anti-B) à shlukování (koagulace) erytrocytů à rozpad erytrocytů např. dárce v těle příjemce.
• Skupina A se dále dělí na podskupiny A1, A2, A3, A4.
• Podobně se dělí u skupiny B na podskupiny BW, BV, BX, BM, B3.
• Podobně se rozlišují krevní skupiny i u živočichů (savci, ptáci).

Rh systém

• Rhesus systém byl objeven v r. 1940 u makaka.
• Je zde 6 základních antigenů vytvářejících 8 skupin (pro první 4 s. Rh+, 85 % populace) a (pro další 4 s. RH-, 15% populace). Existují jedinci i bez Rh antigenů.
• Komplikace vznikají pokud je matka Rh- a plod Rh+ à protilátky matky procházejí placentou a likvidují erytrocyty plodu.

Testy prováděné před transfůzí

• Systémy AB0 a Rh jsou zjišťovány při transfůzích, kdy platí pravidlo zachování skupiny AB0 a současně jedinec Rh- nesmí dostat krev Rh+.
• Před vlastní transfůzí je prováděna kontrolní křížová zk. 2 až 3 testů (křížové testy – promíchání erytrocytů dárce se sérem příjemce = majortest) a erytrocytů příjemce se sérem dárce (minortest).

Alogenní transplantace

• Nejčastější = štěpy od geneticky neidentického dárce téhož živočišného druhu.
• Hlavní antigeny uplatňující se při této transplantaci jsou MHC glykoproteiny (u lidí HLA).
• Hlavní příčinou odhojování štěpů je aloreaktivita T-lymf. à alogenní bb. štěpu se příjemci jeví např. jako bb. napadené virem.
• Pokud jsou si jedinci geneticky blízcí je aloreaktivita méně intenzivní.
• Existují registry pacientů čekajících na transplantaci org.

– Např. pro transplantaci ledvin = shoda v krevním systému AB0, aspoň částečná shoda v HLA antigenech. U srdce a plic se aloreaktivita potlačuje silnou imunosupresivní léčbou.

Rejekce

• Podle druhu tkáně a org. – nejsilnější rce proti vaskularizovaným tkáním = hodně APC bb.
• Aktivita IS příjemce – imunodeficitní příjemce à menší odhojení à imunosupresivní léčba.
• Stav transpl. org.

Transplantace hematopoetických kmenových bb.

• Cílem této transplantace (dříve kostní dřeně) je osídlit dřeň příjemce kmen. bb. dárce à nová krvetvorba.
• Dnes se získávají hematopoetické kmenové bb. i z pupečníkové a periferní krve dárce po stimulaci růst. faktory.
• Pacienti s poruchami krvetvorby, imunodeficientní nebo některé druhy leukemie.
• Přečištěná suspenze dřeňových bb. se injikuje do periférní žíly a kmen. bb. si najdou cestu do „mrtvé“ kostní dřeně (předtím ozáření nebo léky) à přihojení à nová krvetvorba

Imunologický vztah matky a plodu

• Bb. plodu nesou na povrchu velké množství aloantigenů zděděných po otci = podoba s alogenní orgán. transplantací.
• Proč matka plod dobře toleruje?
• Relativní izolace plodu od IS matky (nedochází k mísení krve, jen leukocyty).
• Placenta (trofoblast) – bariéra proti IS matky (nejsou MHC gp I = tolerance).
• Utlumení TH1 imunitních mechanismů, ale zvýšení TH2 mechanismů à náchylnost matky na parazitózy, ale odolnější vůči autoimun. onemocněním.

Imunopatologické reakce

• Tvorba IgE proti některým antigenům (alergenům) z vnějšího prostředí (pyl, roztoči, potraviny, zvířecí srst).
• Jedinci, kteří takto reagují, jsou atopici (atopie).
• Velice rychlá rce (min.), 1. setkání pacienta s alergenem – senzibilizace à stimulace a diferenciace TH2 à B-lymf. à IgE à uvolnění histaminu, heparinu (1. fáze alergické rce) à tvorba a sekrece metabolitů kys. arachidonové (prostaglandiny, leukotrieny, tromboxany – 2. fáze).

Alergická reakce

• Lokální (a. rýma, astma, atopická dermatitida = obdoba vypuzení parazitů) x systémově (roznesení alergenu krví po org. - anafylatický šok à uvolnění mediátorů à zvýšená permeabilita cév, hypotenze, otok plic, ischémie mozku à ohrožení života).
• Při vzniku alergie hraje důležitou roli genová predispozice, vliv prostře (expozice alergenu, klima), kojenecké diety (mateřské mléko x náhrady), opakované infekce.
• Léčba: profylaxe (vyhnout se alergenu), léky (blokují receptory pro histamin = antihistaminika, inhibují syntézu histaminu = kortikoidy).

– Hyposenzibilizace – podávání postupně rostoucích dávek alergenu.

Autoimunitní onemocnění

• Vytváření protilátek proti b. strukturám vlastního organismu:

Systémový lupus erythematodes	Multiorg. onemocnění – klouby, kůže, ledviny, CNS à ženy (1:4000)
Revmatoidní artritida	Zánětlivé onemocnění kloubů à více ženy
Některé vaskulitidy	Záněty cév orgánů (ledviny, plíce, kůže)
Crohnova choroba/Ulcerózní kolitida	Nespecifické střevní záněty
Celiakie	Přecitlivělost na obilný lepek (dieta - 1:2000)
Juvenilní diabetes melitus	DB 1. typu, děti a mladí lidé
Roztroušená skleróza	Poruchy mozkové tkáně (3x více u žen)
Psoriáza (lupénka)	Kožní onemocnění a možné postižení kloubů